慢性腎障害患者の血清中には尿毒症物質と呼ばれる内因性の代謝産物が高濃度に蓄積する。透析患者のQOL（Quality of Life）を阻害する合併症の改善、あるいは腎障害時における薬物の副作用発現を避け、医薬品の適正使用を実現するためには、生体分子と尿毒症物質との相互作用を解明する必要がある。

　我々はこれまで、アニオン性の尿毒症物質であるインドキシル硫酸、3-カルボキシ-4-メチル-5-プロピル-2-フランプロパン酸、インドール酢酸、馬尿酸が腎障害時における薬物の血清蛋白結合阻害に重要な役割を果たしていることを報告してきた。一方で、ラットを用いた動態解析から、これらは主に腎臓から排出され、そこには尿細管分泌が関与していることを示唆してきた。そこで、腎近位尿細管上皮細胞に発現するトランスポーターの発現系、ラット腎スライス及びin vivo実験系を駆使し、そこにラット有機アニオントランスポーター 1 (rOat1)及びrOat3が関与していることを明らかにした。これらの尿毒症物質は、腎障害悪化の促進に関与することが報告されていることから、このトランスポーターを介した取り込みが腎毒性の発現に寄与していると考えられる。また、複雑な内部環境の予測向上を目的として、これらの尿毒症物質の腎取り込みにおけるrOat1及びrOat3の寄与率について速度論的に明らかにした。また、遺伝子発現系を用いて、ヒト腎においてはhOAT1及びhOAT3が取り込み輸送に関与することを明らかにした。

現在、以下のテーマに基づき研究を行っている。

病態時における薬物動態変動因子の解析と臨床応用に関する研究

　　１．尿毒症物質の組織移行性に関する分子動態解析

　　２．疾患時におけるトランスポーターの機能及び発現変動の解析

　　３．薬物相互作用を利用した治療戦略

　　４．薬物動態における立体選択性に関する研究

研究業績（２０００〜）

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Shimoishi K, Anraku M, Kitamura K, Tasaki Y, Taguchi K, Hashimoto M, Fukunaga E, Maruyama T, Otagiri M.
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Kadowaki D, Anraku M, Tasaki Y, Kitamura K, Wakamatsu S, Tomita K, Gebicki JM, Maruyama T, Otagiri M. Related Articles, Links Effect of olmesartan on oxidative stress in hemodialysis patients. Hypertens Res. 30:395-402 (2007)

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Wakida N, Tuyen do G, Adachi M, Miyoshi T, Nonoguchi H, Oka T, Ueda O, Tazawa M, Kurihara S, Yoneta Y, Shimada H, Oda T, Kikuchi Y, Matsuo H, Hosoyamada M, Endou H, Otagiri M, Tomita K, Kitamura K. Mutations in human urate transporter 1 gene in presecretory reabsorption defect type of familial renal hypouricemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:2169-2174 (2005).

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